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媒介传播病原体的抗原变异

Alan G. Barbour* and Blanca I. Restrepo+
*加利佛利亚州Irvine大学,Irvine,加利佛利亚州;和
+Corporacion para Investigaciones Biologicas,Medellin, Colombia

Chinese Translations - 中文译本 > Volume 6 - 第6卷

Article in English

汪川

许多人类和家畜的病原体靠吸血节肢动物将其从一脊椎类宿主传递至另 一宿主并维持其在环境中的存在。这些病原体利用抗原变异延长其在血液中的循环时间从而使传播的可能性提高。通过趋同进化,细菌和病原虫类媒介传播病原体的 成功抗原变异的遗传机制具有相似性。如疏螺旋体和无形体(属细菌)以及非洲锥虫,恶性疟原虫,牛巴贝虫(属寄生虫)都是利用这些机制的病原体。抗原变异对 抗媒介传播病原体疫苗的发展提出了挑战。

什么是抗原变异?

免疫显性抗原通常用来区分同一种病原体的不同株。这些抗原在株与株之间差异极大,使脊椎宿主可通过株特异性免疫反应来决定病原体的数量结构。分布于美国东北部的莱姆病病原体博氏疏螺旋体的外膜蛋白OspC即是这种株决定性抗原之一(1)。该螺旋体的不同株在啮齿类宿主中表达不同的OspC表面蛋白。一个细胞的单型OspC基因在免疫力正常的哺乳动物感染过程中并不发生变异(2)。针对不同的OspC序列的免疫应答似乎有助于平衡选择。免疫显性抗原在株间的多样化常称为抗原变异

然而,真正的抗原变异,是发生在一个单宿主体内的一个单克隆或一基因型上且包含了一个特定的抗原组的丢失、获得或改变,通常是通过一个多糖或多肽抗原的丢失、获得或改变来实现3)。在大多数情况下,这种改变是可回复的,也就是说,产生原来的抗原的信息仍然储存在细胞内以备将来之用。被感染的脊椎动物免疫系统可识别原来感染的血清型,但这种特异性应答对新的变异株却没有作用。抗原变异的例子可发生在B.hermsii,其为啤介稽留热的病原体之一,该病原体含有一种与博氏疏螺旋体OspC蛋白同源的蛋白质(4)。但是,B.hermsii每个细胞内均含有几个拷贝的沉默基因(等位基因)而不是只有一类基因。这些等位基因的顺序在一株B.hermsii的变化就如博氏疏螺旋体不同株间OspC等位基因的变化一样广泛。

在此,我们对如B.hermsii之 类的以节肢动物为传播媒介,并有克隆抗原变异的感染病原体作一综述。这些病原体不能单独生存,不形成芽孢,且不能离开动物而生存。在节肢动物和脊椎动物中 一般不发生垂直传播,即使有发生,也不是其延续后代的主要方式。如果病原体不从节肢动物传播至另一脊椎动物的话,那它则会随宿主死亡而死亡。

本综述仅限于对抗原的免疫应答等同于在种群中选择另一等位基因的情况。许多病原体具有重复的基因家族。一个多成员家族与一个可变异的抗原基因在变化多样性方面可能很相似,但前者对抗感染免疫无效或效果甚微。博氏疏螺旋体中的bdr家族便是一例(5)。

病毒也具有抗原变异,但本综述中并不包括,其原因是病毒抗原变异机制在于单个基因型点突变的积累(如A型流感病毒的抗原漂移)或两个基因型感染同一宿主过程发生的基因重组或重排(如A型流感病毒的抗原变异)。例外之一可能是非洲猪热病毒,这是一种由软蜱传播的类痘病毒的线状DNA病毒。这些大病毒在染色体上存在前后排列的重复基因,这些基因在感染过程中发生剔除(6)。

共同成分

发生克隆抗原变异的媒介传播病原体感染可能有如下几种结局(图 一)。媒介感染病原体后并不意味着就发生了传播。媒介可能通过吸食血液而感染,在其血液中有可能不产生多到足以使下一宿主感染的病原体。病原体数目高峰也 许并不是所描述的那样,尤其是在感染后期,针对某种变异株的生长和下降曲线开始重叠。

图一:四个宿主(A-D)血液中媒介传播病原体的相对密度。灰色的水平线分别代表维持感染,传播至另一宿主,宿主出现感染症状,宿主死亡所需的病原体最低量。宿主A为爆发性感染致死亡。在宿主BC中,存在病原体的抗原变异。BC不同在于宿主不发病或症状轻微时仍有传播病原体的可能。对于C,宿主维持感染,但在严重寄生物血症和疾病的再次发生时并无传染性。对于D宿主,病原体被免疫系统自血液中清除。Y轴表示病原体在血液中的相对浓度,若吸血节肢动物在不同时间叮咬这四个宿主,可出现以下后果:在时间点1叮咬不会导致病原体传播,因为此时宿主血液中病原体密度不足以被媒介摄取并在其体内稳定存在;在时间点23,病原体因节肢动物的叮咬被传播至节肢动物,虽然被叮咬的宿主在2时并不发病。在时间3,感染较严重。对于A宿主,是缺乏有效的免疫应答,对于B-D,在时间3时宿主血液中出现针对正被感染血清型的中和抗体,此时感染到达高峰。节肢动物在时间4叮咬可从宿主B获得感染,但从CD则不会。对于D,在时间4感染被消除。在时间5BC均因为另一新型的血清型病原体的繁殖而可再次传播病原体,且疾病再发。该图由Turner摘用并作修改(7)。

疏螺旋体,无形体及有关属,非州锥虫,疟原体以及巴贝虫属均是通过抗原变异而逃避宿主免疫的媒介传播病原体。其抗原变异的细节各异,但也具有一些共同的特征,例如:至少在3个以上可变异抗原间利用多相抗原变异或改变而不是在两种中选择一个;在一次感染中即可表达至少10个 有时会更多变异株或血清型。对每一个可变蛋白质有一个完整或几乎是完整的基因。突变通过在任何一个时候转换已表达的几个基因中的一个来完成,而不是通过单 个表达基因中的突变积累来完成,后一种方式常在病毒中发生。在研究得最为透彻的非洲锥虫和博氏疏螺旋体中,其抗原转换频率在脊椎动物宿主中大致相等,约为10-4-10-2每个细胞每代。

真正意义上的抗原突变已在其他人类病原体中证明,包括淋病奈瑟氏菌,卡氏肺囊虫,兰氏贾岛鞭毛虫。另外,其他病原菌的全部基因序列,如幽门螺杆菌,梅毒螺旋体以及结核分枝杆菌,包括了重复基因的大家族,这些家族在序列上具有多形性,且参与了抗原变异。

媒介传播病原体,尤其是非洲锥虫和稽留热博氏疏螺旋体,提供了理解 抗原变异的生物学和进化的最清晰的模型。这些病原体靠吸血节肢动物将其传播给另一脊椎宿主,因此,传播的可能性与病原体在血液中的持续时间和密度直接有 关。血细胞类型相对较简单,且仅有抗体即可清除稽留热疏螺旋体和非洲锥虫所致的感染(89)。显而易见,这两种病原体只需抵抗体液免疫。

媒介传播病原体采用一种或多种遗传机制来围攻免疫系统。抗原变异的四中主要机制描述如下(10):转录水平的修饰,基因变换,DNA重组和多位点突变(图2)。第一种机制举例:一个可变异基因在某一位点表达而同时先前表达的可变异抗原基因在另一位点变为沉默,这一事件中无位点自身DNA的变化。如图中,病原体X具有表面抗原基因黑白两个位点,每个位点有一个潜在的启动子,但只有在黑位点处基因才表达。转换后,黑位点沉默,白位点3激活。

2:对于一虚拟病原体的抗原变异的四种机制。1、转录水平修饰。图中黑、白两个基因显示两个位点。当黑基因启动子(P)沉默而白基因启动子活化(箭头表示),病原体表现型由黑色变为白色,两个位点均无遗传性变异。2、基因转化。黑、白基因显示两个位点,白基因位于表达位点,带一启动子,此时细胞表型为白色。转换后,黑色基因序列作为供体,转换了表达位点处的基因,细胞表型变为黑色。3DNA重组。在某一位点存在前后排列的一对可变异抗原基因,黑色和灰色。在基因5端简单重复序列(白色小框表示)的重组使黑色基因丢失,形成一不具复制能力的小环,重组的灰色基因移位,刚好位于启动子下游。细胞表型由黑色转变为灰色。4、多点突变。基因组的某一区域存在激活的白色基因,而在其5远端具有一黑色基因。黑基因作为供体,提供白色基因内两个短小转化片的序列。细胞表型仍保持为白色,但此突变后的白基因与原白基因可能有个别氨基酸的变异。

第二种机制基因转移可能是基因表达置换最常见的方式。这种改变很彻 底,因而改变了抗原的全部或部分决定性表位。例如:当蛋白质的一个中间的高度可变区由于与高度相似的侧面区交换而移位时。这种情况常发生于同一细胞中不同 的染色体或质量间,但也可发生于同一复制子内。当一个基因被移位于表达位置时,机体利用这一取代作为基因组中更稳定而来的基因拷贝。如图二,黑基因将白基 因转换至激活的启动子的位置。基因转换允许病原体保持完整的可变异抗原基因内容。

进一步的基因变化可能发生在第三种机制,DNA重组。如图2,先后排列的两个可变异基因中的第一个丢失,先前沉默的灰色基因移至启动子附近。这种重组是发生于对黑、白基因来说是常见的短距离直接重复之间。虽然该过程导致黑色基因的等位缺失,形成无复制能力的环,但基因组中常常会出现灰色等位基因的另一个拷贝。

在文中提及的病原体中,第四种机制,多点突变,或称转换斑,通常发生在由于前三种机制被激活或移位的基因中。图2中,表达的白色基因被黑基因发生有限的基因转换,其过程类似于体细胞免疫球蛋白的基因重组突变。

给定任何一株病原体,其(遗传信息)内必包含许多序列多样性,但这并不是说每株病原体都能有效地逃避免疫。同一属中的不同种、不同株通常具有与之同源的基因储备(11)。同一病原体的不同变异抗原间的进化距离可能比不同种的两个基因的距离更远。如假使种1可变抗原基因有ABCD,种2有可变抗原基因AB‵C‵D‵。种内ABCD的一致性可能不到40%,而种1B基因和种2B‵基因序列一致性可高达80%-90%

稽留热博氏疏螺旋体

稽留热博氏疏螺旋体的抗原变异曾一度引起早期免疫学家们,如Paul Ehrich的极大关注,因为正是这种感染证实了免疫应答的专一性(89)。对B.hermsii,一种新世界稽留热科,已经从一个细胞中提取出大约30中血清型(12)。利用小鼠做前瞻性试验,发现在复燃阶段,针对这些血清型的特异性抗血清有约80%-90%的变异(13)。疏螺旋体细胞的血清型取决于它的主要表抗原:约30个左右的抗原分子大致平均地分属于两个家族:可变大蛋白(Vlp),分子量约为36KD和可变小蛋白(Vsp),分子量约20KD14-16)。这些含量丰富的脂蛋白以其脂质部分锚定于外膜上。虽然VlpVsp的基因在同一位点表达,甚至可能有相同的单肽,但这两组蛋白并无序列同源性。其他稽留热博氏疏螺旋体的可变抗原研究得较浅,但回归热螺旋体蚤介稽留热的致病因子(17),B.crocidurae(18)一种老世界稽留热属及B.turicatae(19)另一种的新世界稽留热致病因子,均含有VlpVsp基因。Vsp蛋白不仅作为一个免疫靶位引起人们注意,同时它还决定组织的嗜性。在一群回归热螺旋体中,一种Vsp基因的表达与侵袭中枢神经系统有关,而另一Vsp基因的表达则与血液中螺旋体的高密度有关(2021)。

B.hermsii利用四种机制完成抗原变异。携带有一系列沉默VspVlp基因的线状质粒与另一携带一系列活化的VspVlp基因的线性质粒发生基因转换,导致一个可变异基因自启动子位置被下游的另一基因取代(2223)。基因转换可能不完全,产生嵌合的Vlp24)。在回归热螺旋体中,转换可能完全些,包括启动子下游10Kb或以上的区域(24)。DNA重组,线性DNA先后排列的一对基因中第一个被剔除,也会在种群中产生一种新的血清型(25)。剔除后,原来位于远端的Vsp基因正好处于启动子附近。这种重组发生后往往会接着发生其5端高等突变期(26)。这种新表达基因不断发生点突变,进一步使Vsp序列多样化。

这三种类型均发生于基因组的某一表达位点。已有证据显示变异也可通过第四种机制完成:两个位点的转录改变(27)。目前已发现了B.hermsii的另一线形质粒上存在另一个Vsp表达位点(27)。当此位点活化,前一表达位点即沉默(28)。第二个位点的活化与虱的感染有关,而与哺乳动物感染无关(29)。

B.hermsii及其他引起莱姆病的因子,如上所述,每个细胞只含有一个拷贝的Vsp ortholog,ospC,但它含有好几个称为vlsE基因的序列,该序列与稽留热螺旋体属Vlp蛋白同源(30)。感染过程中存在vlsE表达的变异,该变异通过先后排列的含有不同vlsE高度可变区序列的盒子之间的部分基因转换实现,且这种变异在体外不可测得。变异株在免疫缺陷和免疫活性小鼠体内较高(31)。

Marginale无形体及相关细菌

无形体病,一种牛和羊的红细胞内持续性感染,分布于全球,被感染动物出现严重贫血和高频率流产。该感染由无形体属一种与埃希利属有关,以立克次体血症6-8周间隙为特征的立克次体样专性细胞内寄生的微生物引起。在被无形体感染的牛体内,病原体在血液中的浓度变化范围可为:低至102/ml到高峰时的106-107/ml。每一次循环中,血液中病原体数在10-14天内逐渐上升,然后急剧降低(32)。牛是感染的宿主,硬蜱为媒介。是否传播给蜱取决于病原体在宿主血液中的浓度(33)。

主要表面抗原2Marginale无形体的免疫显性外膜蛋白之一,其分子量约为40KD。每一株具有msp2基因的多形体大家族,变异都发生于蛋白的中间部分。Msp2多基因家族的相似性在反刍动物考里德里体(34)(为非洲和加勒比地区牛羊水胸病病原体),粒细胞减少埃希利属(35)(人类粒细胞埃希利氏病病原体)中已有发现。每次连续的立克次体血症与家族中至少17个不同的msp2基因的不同转录过程有关(36)。重组msp2免疫的动物对该msp2产生特异性抗体。Msp2基因改变的遗传机制尚不清楚,但可能与通过同源重组而发生的部分基因转换有关。

非洲锥虫

布鲁斯锥虫是一种有鞭毛的原虫,由采采蝇传播至哺乳类宿主,包括人类和牲畜。感染包括寄生物血症的升降,这源于具有抗原性发生改变的主要变种特异性糖蛋白(VSG)表面成分的病原体后代的产生(37)。非洲锥虫在注射器内传代时以低至10-7-10-6的频率发生转换(38),而野生株或通过蝇传播的种系则以高达10-3-10-2的频率发生转换(39)。VSG蛋白,长度约400-500个氨基酸,C端通过糖基-磷脂酰肌醇键结合于膜表面。除免疫逃避外,VSG还具有其他功能:保护细胞表面其他蛋白质(如透性酶)不受免疫作用以及防止吞噬(37)。

一种寄生物在哺乳性宿主的感染过程中可表达几种VSGVSG活化基因定位于染色体上20个可能的端粒表达位点之一,且至少与8个其他基因一同表达(4041),(这8个基因)其中之一编码一种转铁蛋白受体变异体,该受体对不同哺乳动物转铁蛋白表现不同的亲和力。因此,非洲锥虫将抗原变异与从宿主细胞摄取转铁蛋白的能力结合起来(42)。

一个VSG外衣蛋白由一个vsg基因编码。VSG外衣的抗原变异可通过上述任何一种机制发生,即是说,转录调控、基因转换、端粒基因的单个交换事件和点突变(37)。完全基因转换常发生于感染早期,而部分取代和点突变则发生进一步多样化,这更常见于慢性感染中(4344)。重组事件要求供体和受体基因上下游有一组较短的但有同源性的序列。转换事件的的具体步骤尚不清楚。

另一种可能的机制涉及罕见DNA碱基J,该碱基在沉默的端粒位置含量丰富但在表达区域则缺如(45)。目前,尚无关于限制性核酸酶参与的报道,但有报道RAD51,一种在其他真核细胞中参与DNA切割修复及遗传改变的酶类,可能参与(46)。对于vsg基因在非洲锥虫血液中是以转录激活或沉默的形式存在而言,并非一定需要启动子内的某一特定序列。当处于表达位的vsg启动子被核糖体DNA启动子所代替,vsg基因位仍可被激活或至沉默(47)。

恶性虐原虫

在疟疾感染过程中,虐原虫属顶复虫寄生物在红细胞内经历反复的生长周期。恶性虐原虫包括具有不同多形体蛋白的株,但同一株内也发生真正的抗原变异。研究最清楚的真正抗原变异为恶性虐原虫感染红细胞表面蛋白1PfEMP1)抗原,该抗议表达于被感染的红细胞表面。PfEMP1蛋白之间转换的频率可达10-2次方每代(48)(表)。通过改变表达的PfEMP1,寄生物逃避免疫系统针对这些免疫显性抗原的免疫应答。此外,PfEMP1蛋白还阻止树突状细胞递呈抗原,并使被感染红细胞粘附于细皮和细胞外基质,因而防止被感染细胞被脾脏清除(49-50)。

表:有抗原变异的媒介感染

疾病

病原体

传播媒介

可变异抗原a

稽留热

几种疏螺旋体如B.hermsii

软蜱、体虱

VlpVsp

无形体病

Marginale无形体

硬蜱

MSP2

非洲锥虫病

非洲锥虫属如T.brucei

采采蝇

VSG

疟疾

恶性虐原虫

蚊子

PfEMP1

巴贝虫病

牛巴贝虫

硬蜱

VESA1

aVlp=可变大蛋白;Vsp=可变小蛋白;MSP2=主要表面抗原2VSG=变种特异性糖蛋白;PfEMP1=恶性虐原虫感染红细胞表面蛋白1抗原;VESA1=变异株红细胞表面抗原1

  

可变异PfEMP1蛋白分子量可为200-350KD,其胞外区具有可变异的吸附区,该区使被感染细胞能产生一些特殊的吸附性,包括对细胞外基质蛋白血小板反应系以及一系列内皮受体如CD36,血管细胞吸附分子-1VCAM-1),E-选择因子(ELAM-1)以及细胞间细胞吸附分子1型(ICAM-1)(4950)。这些吸附表型使得被感染红细胞留存于脑、肺、肾、肝及其他脏器,从而引起疟疾的症状。

DfEMP1蛋白由var基因家族中的一些成员所编码(495152)。每个寄生物含50-150var基因,这些基因聚集于染色体末端,占整个基因组的2%-6%Var基因的转录可发生于染色体内或染色体端粒附近的表达位(53)。Var基因的改变似乎通过重组以外的机制而在原位发生(5152)。有证据显示一株恶性虐原虫在其早期环状区即可同时转录几种var基因,但在滋养期内,转录控制较严密,宿主细胞表面只表达一种PfEMP-1分子(5455)。

另外,尚有一些变异的多基因家族,向PfEMP-1一样,表达于被感染的红细胞表面,诱导持续性抗体产生,也可发生克隆变异(5657)。这些蛋白质由rifSTEVOR基因编码,这些基因位于包含了var基因的端粒内。

牛巴贝虫

巴贝虫属的成员在世界范围内引起野生动物和家畜的最为常见的寄生性 感染之一。其中有些种,如田鼠巴贝虫已经传播给人,如虐原虫一样,巴贝虫也为红细胞内寄生物,但它是由蜱传播,而非蚊子。目前已有许多关于不同种巴贝虫的 多基因家族的报道,而关于牛巴贝虫,一种牛的寄生虫的克隆抗原变异阐述得最为清楚(58)。牛巴贝虫变异株红细胞表面抗原(VESA1)是表达于被感染细胞表面的异二聚体蛋白。这些多形性蛋白质的快速变异使得寄生物逃避免疫,并使被感染红细胞留存于宿主外周器官,从而延长寄生物的存活时间,而致慢性感染(58)。VESA1蛋白,分子量约为128KD59),表达于被感染红细胞膜上突起的尖端,其细胞吸附性有赖于VESA1蛋白的抗原性和结构改变(60)。编码VESA1a亚单位的基因属于ves多基因家族(61)。该蛋白并不象预先推测的那样具有一个可以切除的信号序列,但它确实具有推断存在的穿膜区和富含半胱氨酸/赖氨酸区(61)。决定牛巴贝虫抗原变异的分子机理上不清楚。

结语

感染因子对媒介传播的需要对延长寄生物血症提供了严峻的选择。通过趋同进化,一些媒介传播因子通过同样的抗原变异策略而达到此目的。一些不相关的病原体如非洲锥虫和稽留热博氏疏螺旋体抗原变异的机制有着惊人的相似之处。

抗原变异对于开发抗这些致病因子疫苗具有重要意义。如果免疫预防的靶位恰好为可变异抗原,则疫苗可能需要为多价的,甚至已到了不实用的地步。若被感染宿主不能识别变异株共同的抗原从而尽可能早中和感染,那么疫苗开发者们该如何对待?

解决这一难题的可能的途径之一为可变异蛋白质的功能区。细菌或寄生 虫病原体的可变异抗体出免疫逃避外常常还执行其他致病过程中的功能,包括组织嗜性,保护邻近分子,防止吞噬,抗议递呈的调节以及选择性吸附。可变异抗原的 某些区域可能与病原体这些功能无关,因而相应的编码区在等位基因间DNA序列变化较大。而另一方面,产生这些功能的区域则结构较为固定,因而相对的易于受到交叉抗体的作用。

另一可能途径重心在于这些病原体上的媒介特异性表面抗原。节肢媒介因缺乏适应性免疫系统,古表达物较脊椎动物有限得多。莱姆病即是以媒介特异性蛋白为靶的疫苗的成功范例之一。虽然尚未证明B.burgdorferi易发生真正的抗原变异,但在某一地区发生传播给人的感染时可检测到决定株特异性的ospC序列具有相当的多样性。因此基于ospC的疫苗必须为多价的。相反,B.burgdorfei ospA蛋白(62),是疫苗中唯一的蛋白,该蛋白在蜱的中肠部分表达,而在哺乳动物感染过程中不表达(63)。可能是因为哦ospA很少与自然状态下的哺乳动物适应性免疫系统相遇,不同株B.burgdorfei ospA序列变异甚微(64)。以ospA为基础的疫苗显然是通过产生抗体,在于哺乳动物中表达出更多多形体ospCvlsE基因之前杀灭或抑制蜱中的螺旋体(65)。

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Page reviewed: August 08, 2011
The conclusions, findings, and opinions expressed by authors contributing to this journal do not necessarily reflect the official position of the U.S. Department of Health and Human Services, the Public Health Service, the Centers for Disease Control and Prevention, or the authors' affiliated institutions. Use of trade names is for identification only and does not imply endorsement by any of the groups named above.
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